ITC及SPR於生物分子辨識之熱力學與動力學研究之βamyloid peptide(Aβ) 在大腦中聚集與神經細胞膜作用之機轉(I);+B3594Thermodynamics and Kinetics of Biorecognition Process by ITC and SPR－The Mechanism of .beta.amyloid peptide(A.beta. Aggregation and Interactions with Nerve Cell Membrane for Alzheimer`s Disease(I)

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題名:	ITC及SPR於生物分子辨識之熱力學與動力學研究之βamyloid peptide(Aβ) 在大腦中聚集與神經細胞膜作用之機轉(I);+B3594Thermodynamics and Kinetics of Biorecognition Process by ITC and SPR－The Mechanism of .beta.amyloid peptide(A.beta. Aggregation and Interactions with Nerve Cell Membrane for Alzheimer`s Disease(I)
作者:	陳文逸
貢獻者:	化學工程與材料工程系
關鍵詞:	化學工程類
日期:	2006-07-01
上傳時間:	2010-12-06 15:03:42 (UTC+8)
出版者:	行政院國家科學委員會
摘要:	老人斑以及神經纖維糾結為阿滋海默症的病理特徵，而老人斑的主要成分為 amyloid β（Aβ）所形成的聚集物，Aβ是具有39~43個胺基酸殘基的勝.，是由其前驅蛋白質（APP）經由β、γ酵素切割而產生的，而前驅蛋白質（APP）本身為穿膜蛋白，所以造成Aβ分子具有較親水的N端及較疏水的C端區域，單體的Aβ是正常人體的分泌物質，但一旦分泌過多就會造成Aβ自我聚集形成具有纖維化的聚集物而對細胞膜產生毒性【1~2】。在體外的研究中發現，單體的Aβ對生物細胞膜不具有神經毒性，只有在形成纖維狀的聚集物才具有神經毒性【3】。但到目前為止，Aβ是如何對神經細胞膜作用進而引發神經毒性毒殺細胞的機制是未知的，Aβ是在膜上進行聚集的行為，進而造成對膜的毒性嗎？或者是在溶液中聚集至某種程度再吸附於膜上，進而造成對膜的毒性嗎？還是在溶液中聚集至某種程度再吸附於膜上，並誘發溶液中的Aβ與其聚集，再引發細胞毒性？且所謂細胞毒性也止於細胞活性的量測而對細胞活性如神經傳導等並無相關文獻。為此本研究提出一『recruiting hypothesis』之理論，認為細胞間質上Aβ因膜上帶負電之ganglioside吸引而吸附於膜上，而膽固醇的存在會誘發ganglioside行成團簇（cluster），使得Aβ更易與細胞膜作用，此團簇造成的軸向壓力也因膽固醇之聚集（相分離）而舒緩，但因ganglioside與膽固醇之recruiting形成團簇，提供Aβ與Aβ以β -sheet形成fibril。此膜界面之『相分離』行為亦造成Aβ fibril之形成，也造成神經細胞之退化而漸漸失活。為證明上述說法，研究s-amyloid peptide (As)自我聚集沉積的機轉及神經細胞膜與s-amyloid peptide (As)間的交互作用是刻不容緩的。本實驗室將整合往年利用ITC及SPR所建立的生物分子辨識系統，將分年依序建下列研究系統及其研究目的如下：（1）第一年：建立SPR金膜表面改質及微脂粒（liposome）與As固定化，量測微量蛋白質與蛋白質及蛋白質與微脂粒交互作用機制之動力學之吸附及脫附等基礎研究實驗探討，並建立CD與fluorescence量測As與As聚集結構與聚集行為，同時建立細胞培養(以PC12為主)及細胞活性量測（MTT test為主）。（2）第二年：考慮脂質分子親疏水性、帶電性及微脂粒（liposome）組成（如ganglioside）並用SPR來探討As或As聚集體與微脂粒交互作用也量測固定化As與As或As 聚集體之吸附行為。包括量測吸附與脫附常數等動力學行為，且利用ITC 量測吸附分子及吸附焓之量測，以期提供完整的生物分子間的交互作用熱力學與動力學與作用機制之說明。（3）第三年：承襲第二年計劃，以微脂粒（liposome）與s-amyloid peptide (As) 的交互作用機制為基礎模型，培養神經細胞，透過本校伊林教授建立之二維神經網路發火行為之量測，配合生物細胞之活性，來探討As 或As 聚集體與神經細胞間的訊息傳遞之交互作用機制，以期提供As 聚集沉積在腦部導致阿滋海默症(Alzheimer』s Disease)的重要機轉同時也能說明神經細胞之訊息傳遞與細胞活性之相關性。這是文獻上從無相關報導之行為。以上研究成果，可以說明生物分子間的交互作用行為及蛋白質與細胞間的交互作用關係，也提供導致阿滋海默症(Alzheimer`s Disease)的生物分子機轉。研究期間：9408 ~ 9507
關聯:	財團法人國家實驗研究院科技政策研究與資訊中心
顯示於類別:	[化學工程與材料工程學系 ] 研究計畫

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