論文目次 |
目錄
第一章 快速利用Fmoc保護之胺及酸合成聚縮胺酸
謝誌i
中文摘要ii
英文摘要iii
圖目錄viii
表目錄viii
附圖目錄ix
一、導論1
1-1 保護基(Protecting Group)的用途1
1-2 胺(Amine)端常用的保護基和去保護方式(Deprotection)3
1-3 Fmoc保護基去保護的反應機構6
1-4 利用KF (Potassium Fluoride)取代Piperidine和Morpholine來去保護Fmoc並進行偶合9
二、結果與討論11
2-1 Fmoc化合物和已活化Carbonyl化合物的偶合反應11
2-2不同偶合試劑(Coupling Reagent)的偶合反應探討16
2-3利用Bop-Cl偶合劑的一步驟偶合反應探討21
2-4 Bop-Cl偶合劑的合成應用24
2-5 結論27
三、實驗過程28
3-1實驗設備28
3-1-1核磁共振光譜儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 200MHz) ; Bruker DRX-20028
3-1-2紅外線光譜儀(FT-Infrared Spectroscopy);Bio-Rad FTS 15528
3-1-3紫外線/可見光光譜儀(UV/VIS Spectroscopy);28
3-1-4高解析質譜(JEOL SX-l02A)28
3-2實驗藥品29
3-3顯色劑配製29
3-3-1 PMA顯色劑配製方法29
3-3-2 Nihydrin顯色劑配製方法29
3-4 實驗步驟30
3-4-1 HCl·N-H-L-R-OMe 和HCl·N-H-L-R-OEt 等類型化合物的合成方法(1)~(2)30
3-4-2 從HCl·N-H-L-R-OMe 和HCl·N-H-L-R-OEt 合成N-Fmoc-L-R-OMe 和N-Fmoc-L-R-OEt 等類型化合物的合成方法(3)~(5)31
3-4-3 從N-Fmoc-L-R-OMe 和N-Fmoc-L-R-OEt 合成N-Fmoc-L-R-OMe 和N-Fmoc-L-R-OEt 等類型化合物的合成方法(6)~(8)32
3-4-4 N-Boc-L-Phe-OPfp(9)或N-Boc-L-Phe-OSu (10)的合成方法33
3-4-5 表一中合成方法的通用反應步驟(14)~(21)34
3-4-6 表二、表三中合成方法的通用反應步驟(14)~(21)35
3-4-7 Na-Fmoc-Ne-Boc-L-Lys-Gly-OMe的合成方法(22)36
3-4-8 Na-Cbz-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 的合成方法(23)37
3-4-9 Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe的合成方法(24)38
3-4-10 Na-Cbz-L-alanine-Ne-(2-iodobenzoyl-glycine)-L-lysine- glycine-OMe的合成方法(25)39
3-4-11 Na-Fmoc-O-(t-butyl)-L-Serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine- glycine-OMe的合成方法(26)40
3-4-12 Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-butyl)-L-serine-L- alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe的合成方法(27)42
四、光譜資料43
4-1 HCl·N-H-L-Ala-OMe的光譜資料(1)43
4-2 HCl·N-H-L-Phe-OMe的光譜資料(2)43
4-3 N-Fmoc-L-Ala-OMe的光譜資料(3)43
4-4 N-Fmoc-L-Phe-OMe的光譜資料(4)43
4-5 N-Fmoc-L-Pro-OMe的光譜資料(5)44
4-6 Na-Fmoc-Ne-Boc-L-Lys-OEt的光譜資料(6)44
4-7 N-Fmoc-L-Ile-OMe的光譜資料(7)44
4-8 N-Fmoc-O-(t-butyl)-L-Serine-OMe的光譜資料(8)45
4-9 N-Boc-L-Phe-OPfp的光譜資料(9)45
4-10 N- Boc-L-Phe-OSu的光譜資料(10)45
4-11 N-Ac-L-Phe-OMe的光譜資料(11)46
4-12 N-Ts-L-Phe-OMe的光譜資料(12)46
4-13 N-Bz-L-Ala-OMe的光譜資料(13)46
4-14 N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe的光譜資料(14)47
4-15 N-Cbz-L-Phe-L-Leu-OMe的光譜資料(15)47
4-16 Na-Cbz-L-Met-Ne-Boc-L-Lys-OEt的光譜資料(16)48
4-17 N-Cbz-L-Ala-L-Ile-OEt的光譜資料(17)49
4-18 N-Boc-L-Val-L-Phe-OMe的光譜資料(18)49
4-19 N-Boc-L-Ala-L-Pro-OMe的光譜資料(19)50
4-20 Boc-L-Phe-O-(t-butyl)-L-Serine-OEt的光譜資料(20)50
4-21 (acetyl-{2-[3,5-bis-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethoxy) -benzoylamino]-ethyl}- amino)-acetic acid tert-butyl ester 的光譜資料(21)51
4-22 Na-Fmoc-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe的光譜資料(22)51
4-23 Na-Cbz-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe的光譜資料(23)52
4-24 Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe的光譜資料(24)53
4-25 Na-Cbz-L-alanine-Ne-(2-iodobenzoyl-glycine)-L-lysine -glycine-OMe的光譜資料(25)54
4-26 Na-Fmoc-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine -glycine-OMe的光譜資料(26)54
4-27 Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine -Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe的光譜資料(27)55
五、參考文獻56
六、附圖58
圖目錄
圖一 胺端常用保護基的結構和去保護試劑5
圖二 Fmoc去保護基的b-Elimination的反應機構7
圖三 用KF將Fmoc去保護並進行偶合步驟10
圖四 Fmoc去保護並和活化酯(active ester)的胺基酸進行偶合反應14
表目錄
表一 Fmoc化合物和已活化Carbonyl化合物的偶合反應的產率15
表二 不同偶合試劑的偶合反應時間和產率20
表三 Bop-Cl偶合劑的一步驟偶合反應23
附圖目錄
HCl·N-H-L-Ala-OMe 1H光譜圖(1)59
HCl·N-H-L-Phe-OMe 1H光譜圖(2)60
N-Fmoc-L-Ala-OMe 1H光譜圖(3)61
N-Fmoc-L-Phe-OMe 1H光譜圖(4)62
N-Fmoc-L-Pro-OMe 1H光譜圖(5)63
Na-Fmoc-Ne-Boc-L-Lys-OEt 1H光譜圖(6)64
Na-Fmoc-Ne-Boc-L-Lys-OEt 12C光譜圖(6)65
N-Fmoc-L-Ile-OMe 1H光譜圖(7)66
N-Fmoc-L-Ile-OMe 12C光譜圖(7)67
N-Fmoc-O-(t-butyl)-L-Serine-OMe 1H光譜圖(8)68
N-Fmoc-O-(t-butyl)-L-Serine-OMe 12C光譜圖(8)69
N-Boc-L-Phe-OPfp 1H光譜圖(9)70
N- Boc-L-Phe-OSu 1H光譜圖(10)71
N- Boc-L-Phe-OSu 12C光譜圖(10)72
N-Ac-L-Phe-OMe 1H光譜圖(11)73
N-Ac-L-Phe-OMe 12C光譜圖(11)74
N-Ac-L-Phe-OMe 質譜圖(11)75
N-Ac-L-Phe-OMe IR光譜圖(11)76
N-Ts-L-Phe-OMe 1H光譜圖(12)77
N-Ts-L-Phe-OMe 12C光譜圖(12)78
N-Ts-L-Phe-OMe IR光譜圖(12)79
N-Bz-L-Ala-OMe 1H光譜圖(13)80
N-Bz-L-Ala-OMe 12C光譜圖(13)81
N-Bz-L-Ala-OMe質譜圖(13)82
N-Bz-L-Ala-OMe IR光譜圖(13)83
N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe 1H光譜圖(14)84
N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe 12C光譜圖(14)85
N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe質譜圖(14)86
N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe IR光譜圖(14)87
N-Boc-L-Phe-L-Ala-OMe 元素分析(14)88
N-Cbz-L-Phe-L-Leu-OMe 1H光譜圖(15)89
N-Cbz-L-Phe-L-Leu-OMe 12C光譜圖(15)90
N-Cbz-L-Phe-L-Leu-OMe 質譜圖(15)91
N-Cbz-L-Phe-L-Leu-OMe IR光譜圖(15)92
Na-Cbz-L-Met-Ne-Boc-L-Lys-OEt 1H光譜圖(16)93
Na-Cbz-L-Met-Ne-Boc-L-Lys-OEt 12C光譜圖(16)94
Na-Cbz-L-Met-Ne-Boc-L-Lys-OEt 質譜圖(16)95
Na-Cbz-L-Met-Ne-Boc-L-Lys-OEt IR光譜圖(16)96
N-Cbz-L-Ala-L-Ile-OEt 1H光譜圖(17)97
N-Cbz-L-Ala-L-Ile-OEt 12C光譜圖(17)98
N-Cbz-L-Ala-L-Ile-OEt質譜圖(17)99
N-Cbz-L-Ala-L-Ile-OEt IR光譜圖(17)100
N-Boc-L-Val-L-Phe-OMe 1H光譜圖(18)101
N-Boc-L-Val-L-Phe-OMe 12C光譜圖(18)102
N-Boc-L-Val-L-Phe-OMe質譜圖(18)103
N-Boc-L-Val-L-Phe-OMe IR光譜圖(18)104
N-Boc-L-Ala-L-Pro-OMe 1H光譜圖(19)105
N-Boc-L-Ala-L-Pro-OMe 12C光譜圖(19)106
N-Boc-L-Ala-L-Pro-OMe質譜圖(19)107
N-Boc-L-Ala-L-Pro-OMe IR光譜圖(19)108
Boc-L-Phe-O-(t-butyl)-L-Serine-OEt 1H光譜圖(20)109
Boc-L-Phe-O-(t-butyl)-L-Serine-OEt 12C光譜圖(20)110
Boc-L-Phe-O-(t-butyl)-L-Serine-OEt質譜圖(20)111
Boc-L-Phe-O-(t-butyl)-L-Serine-OEt IR光譜圖(20)112
(acetyl-{2-[3,5-bis-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethoxy)-benzoylamino]-ethyl}- amino)-acetic acid tert-butyl ester 1H光譜圖(21)113
(acetyl-{2-[3,5-bis-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethoxy)-benzoylamino]-ethyl}- amino)-acetic acid tert-butyl ester 12C光譜圖(21)114
(acetyl-{2-[3,5-bis-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethoxy)-benzoylamino]-ethyl}- amino)-acetic acid tert-butyl ester質譜圖(21)115
(acetyl-{2-[3,5-bis-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethoxy)-benzoylamino]-ethyl}- amino)-acetic acid tert-butyl ester IR光譜圖(21)116
Na-Fmoc-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖(22)117
Na-Fmoc-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(22)118
Na-Fmoc-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(22)119
Na-Cbz-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖(23)120
Na-Cbz-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(23)121
Na-Cbz-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(23)122
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖 (24)123
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(24)124
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe 質譜圖(24)125
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(Fmoc-glycine)-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(24)126
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(2-iodobenzoyl-glycine)-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖(25)127
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(2-iodobenzoyl-glycine)-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(25)128
Na-Cbz-L-alanine-Ne-(2-iodobenzoyl-glycine)-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(25)129
Na-Fmoc-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖(26)130
Na-Fmoc-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(26)131
Na-Fmoc-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe質譜圖(26)132
Na-Fmoc-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(26)133
Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 1H光譜圖(27)134
Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe 12C光譜圖(27)135
Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe質譜圖(27)136
Na-Cbz-L-phenylalanine-O-(t-Butyl)-L-serine-L-alanine-Ne-Boc-L-lysine-glycine-OMe IR光譜圖(27)137
第二章 固相組合式合成Isoquinolone衍生物
中文摘要xiii
英文摘要xiv
圖目錄xvii
附圖目錄xviii
一、導論140
1-1 什麼是組合式合成141
1-1-1混合-分離式合成(mix-split synthesis)143
1-1-2 平行式合成(parallel synthesis)144
1-2 設計合成isoquinolone的衍生物145
1-2-1 isoquinolone相關結構與活性化關係145
1-2-2 Isoquinolone的合成策略146
二、結果與討論148
2-1 液相合成isoquinolone的衍生物148
2-2 利用固相合成isoquinolone的衍生物149
2-4 未來展望151
2-4-1 isoquinolone衍生物的發展性151
三、實驗過程151
3-1實驗設備151
3-1-1核磁共振光譜儀(Nuclear magnetic resonance spectroscopy, 200MHz) ; Bruker DRX-200151
3-1-2紅外線光譜儀(FT-Infrared spectroscope);Bio-Rad FTS 155152
3-1-3紫外線/可見光光譜儀(UV/VIS spectroscope);152
3-1-4高解析質譜(JEOL SX-l02A)152
3-2實驗藥品153
3-3顯色劑配製153
3-3-1 PMA顯色劑配製方法153
3-3-2 Nihydrin顯色劑配製方法153
3-4 液相實驗步驟154
3-4-1 [2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-carbamic acid ethyl esther的的合成步驟 (1)154
3-4-2 [2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid ethyl esther的的合成步驟 (2)155
3-4-3 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1 -one的合成步驟 (3)156
3-4-4 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的合成步驟 (4)157
3-5 固相實驗步驟158
3-5-1將4-nitrophenyl chloroformate 接到Hydroxylmethyl resin158
3-5-2將phenylethylamine等類型化合物接到固相載體上159
3-5-3 在氮上進行烷基化反應160
3-5-4 在氮上未烷基化的合環反應160
3-5-5 氮上有烷基化的合環反應161
四、光譜資料162
4-1 [2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-carbamic acid ethyl esther的光譜資料(1)162
4-2 [2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid ethyl esther的光譜資料(2)162
4-3 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的光譜資料(3)163
4-4 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的光譜資料(4)163
4-5 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的光譜資料(5)163
4-6 2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的光譜資料(6)164
4-7 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one的光譜資料(7)164
圖目錄
圖 一 固相反應概念圖141
圖 二 組合式合成概念圖141
圖 三 固相載體所常使用的鍵連劑142
圖 四 混合-分離式合成143
圖 五 平行式合成(parallel synthesis)144
圖 六isoquinolone的結構圖145
圖 七 四個與isoquinolone有相關結構具有活性的化合物146
圖 八isoquinolone衍生物是意圖147
圖 九 逆合成(retrosyntheses)的方法147
圖 十 液相合成氮上具有取代的isoquinolone化合物程序148
圖 十一 液相合成氮上未有取代的isoquinolone化合物程序149
圖 十二 固相合成的程序圖150
附圖目錄
[2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-carbamic acid ethyl esther 1H光譜圖(1)165
[2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-carbamic acid ethyl esther 13C光譜圖(1)166
[2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid ethyl esther 1H光譜圖(2)167
[2-(3,4-dimethoxyl-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid ethyl esther 13C光譜圖(2)168
6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 1H光譜圖(3)169
6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 13C光譜圖(3)170
6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 質譜圖(3)171
6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 1H光譜圖(4)172
6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 12C光譜圖(4)173
6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 質譜圖(4)174
6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 1H光譜圖(5)175
2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 1H光譜圖(6)176
3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 1H光譜圖(7)177
3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one 12C光譜圖(7)178 |
參考文獻 |
(1) Atherton, E.; Sheppard, R. C. The Peptides 1987, 9, 1.
(2) Pedroso, E.; Grandas, A.; Heras, X. D. L.; Eritja, R.; Giralt, E. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 743.
(3) Ueki, M.; Amemiya, M. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6617.
(4) Kiso, Y.; Kimura, T.; Fujiwara, Y.; Shimokura, M.; Nishitani, A. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 5024.
(5) Li, W.-R.; Jiang, J.; JoulliC, M. M. Synlett. 1993, 362, and references cited therein.
(6) Jiang, J.; Li, W.-R.; JoulliC, M. M. Synth. Commun. 1994, 24, 187.
(7) Kisfaludy, L.; Schon, I. Synthesis 1983, 325.
(8) Green, M.; Berman, J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5851.
(9) Fields, G. B.; Noble, R. L. Int. J. Peptide Protein Res. 1990, 35, 161.
(10) Li, W.-R.; Ewing, W. R.; Harris, B. D.; JoulliC, M. M. J. Am. Chem. Sec. 1990, 112, 7659.
(11) van der Auwera, C.; Anteunis, M. J. O. Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 29, 574.
(12) Dourtoglou, V.; Gross, B. Synthesis 1984, 572.
(13) Carpino, L. A.; Mansour, E. M. E.; Sadat-Aalaee, D. J. Org. Chem. 1991, 56, 2611.
(14)Ueda, M.; Mochizuki, A.; Hiratsuka, I.; Oikawa, H. Bull. Chem. Sec. Jpn. 1985, 58, 3291.
(15)Noda, K.; Shibata, Y.; Shimohigashi, Y.; Izumiya, N.; Gross, E. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 763.
(16)Tamiaki, H.; Kiyomori, A.; Maruyama, K. Bull. Chem. Sec. Jpn. 1994, 67, 2478.
(17)Kaminski, Z. J. Synthesis 1987, 917.
(18)Abbenante, G.: March, D. R.; Bergman, D. A.: Hunt, P. A.; Garnham, B.; Dancer, R. J.; Martin, J. L.; Fairlle, D. P. J. Am. Chem. Sec. 1995, 117, 10220. |