利用非鏡像選擇性aza-Michael加成反應合成天然物(-)-Lentiginosine

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許鶴礎(He-chu Syu) 查詢紙本館藏

畢業系所

化學學系

論文名稱

利用非鏡像選擇性aza-Michael加成反應合成天然物(-)-Lentiginosine
((-)-Lentiginosine was synthesized via diastereoselective aza-Michael addition.)

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摘要(中)

本篇論文研究分為兩個部分：
(1) 利用掌性的雙烯雙醇52為起始物合成(-)-Lentiginosine。保護後
之62先與丙烯醛80進行第一次的交叉置換反應，並將另一個羥
基也作上保護。然後進行乙烯基加成和氧化反應來合成二烯酮
66，再利用苯甲胺48a經由非鏡像選擇性之double aza-Michael
加成反應進行合環形成中間產物哌啶酮82。未來希望藉由氫化/
合環反應得到吲哚啶88，並將吲哚啶88作去保護合成出天然物(-)-Lentiginosine (1)。
(2) 利用芳香性氨基甲酸酯衍生物與氫化鋁鋰進行還原反應得到半
縮胺，並討論酯基和胺基甲酸酯相對的反應性。

摘要(英)

There are two topic in this thesis:
(1) (-)-Lentiginosine (1) was synthesized using diene 52 as the strating material. The first cross metatheses (CM) reaction of protected 52 with acrolein 80 and the following protection, addition with vinylmagnesium bromide, and oxidation provided the dienone 66. The diastereoselective double aza-Michael addition of dienone 66 and benzylamine gave the piperidine compound 82. We expect that indolizidine 88 can be prepared by hydrogenation / cyclization. (-)-Lentiginosine (1) should be synthesized after deprotection.
(2) The reduction reaction of derivatives of the aromatic carbamate and lithium aluminium hydride provided the hemiaminal. The relative reactivities of esters and carbamates were discussed.

關鍵字(中)

★ 非鏡像選擇性

關鍵字(英)

★ aza-Michael
★ Lentiginosine

論文目次

總目錄
中文摘要…………………………………………………………………..I
英文摘要…………………………………………………………………..II
致謝………………………………………………...……………………..III
總目錄…………………………………………………………………….IV
流程圖目錄……………………………………………………………….VI
圖目錄………………………………………………………………..VII
表格目錄………………………………………………………………VIII
方程式目錄……………………………………………………………..IX
附圖目錄……………………………………………………………..…XI
第一章前言...........................................................................................1
1-1 經由pyrrolidine骨架來合成(-)-Lentiginosine..........................3
1-2 經由Mitsunobu反應合成(-)-Lentiginosine,..............................9
1-3 經aza-Michael加成反應合成哌啶(piperidine)六員環骨架.10
1-4 烯烴置換(olefin metathesis)反應的發展史概論...................13
1-5 高效能催化劑的問世.............................................................17
1-6 烯烴置換反應類型..................................................................19
1-7 交叉置換(Cross metathesis)反應介紹....................................22
1-8 研究動機..................................................................................24
第二章結果與討論.............................................................................25
2-1 逆合成分析..............................................................................25
2-2 起始物的合成..........................................................................27
2-3 路徑A的測試...........................................................................28 IV
2-4 路徑B的測試...........................................................................32
2-5 天然物(-)-Lentiginosine的合成...............................................36
.................................................................................382-6未來展望
第三章結論.........................................................................................39
第四章前言.........................................................................................40
4-1 還原反應機制的探討.............................................................40
4-2 合成1-羥甲基吡咯(1-Hydroxymethylpryyole)方法的比較.42
第五章結果與討論.............................................................................43
5-1 起始物的合成..........................................................................43
5-2 利用LiAlH4對芳香性氨基甲酸酯進行還原反應的測試.....44
第六章結論.........................................................................................48
第七章實驗.........................................................................................49
7-1 溶媒及處理過程.....................................................................49
7-2 實驗器材與儀器.....................................................................49
7-3 實驗步驟..................................................................................51
第八章參考文獻.................................................................................82
V
流程圖目錄
流程圖一 ……………………………..…………………………………3
流程圖二 ………………………………..………………………………4
流程圖三 …………………..……………………………………………4
流程圖四 ……………………..…………………………………………5
流程圖五 ………………………….…………………………………...6
流程圖六 …………………………...…………………………………...7
流程圖七 …………………………...…………………………………...7
流程圖八 …………………………...…………………………………...8
流程圖九 …………………………...…………………………………...8
流程圖十 …………………………...…………………………………...9
流程圖十一 …………………………...…………………………………...9
流程圖十二 …………………………...………………………………….10
流程圖十三 ………………………….…………………………………...24
流程圖十四 ………………………….…………………………………...26
流程圖十五 ………………………….…………………………………...26流程圖十六 ………………………….…………………………………...27流程圖十七 ………………………….…………………………………...27流程圖十八 ………………………….…………………………………...38流程圖十九 ………………………….…………………………………...41
流程圖二十 ………………………….…………………………………...42 VI
圖目錄
圖1.1 (-)-Lentiginosine(1R,2R,8aR)和其物理性質..……………………1
圖1.2 以indolizidine為架構的生物鹼………………………………....2
圖1.3 aza-Michael加成反應過度狀態A 和 B………………..……..12
圖1.4 烯羥置換反應發展簡史……….………………………………..14
圖1.5 烯羥置換反應的反應機構……………………………….……..15
圖1.6 近代典型高效能催化劑………………………………….……..17
圖1.7 釕金屬催化劑的製備…………………………………….……..18
圖1.8 釕金屬催化劑E和F…………………………………..……….19 VII
表格目錄
表一化合物47與一級胺的反應條件與產率………..……………...12
表二鈦、鎢、鉬、釕置換反應的官能基容忍度…………………...17
表三選擇性交叉置換之烯類分類…..……………………………….23
表四最佳反應條件與結果…………………………………………...46 VIII
方程式目錄
式1.1 ……………………………..…………………………………11
式1.2 ……………………………..…………………………………12
式1.3 ……………………………..…………………………………13
式2.1 ……………………………..…………………………………28
式2.2 ……………………………..…………………………………28
式2.3 ……………………………..…………………………………29
式2.4 ……………………………..…………………………………29
式2.5 ……………………………..…………………………………30
式2.6 ……………………………..…………………………………30
式2.7 ……………………………..…………………………………30
式2.8 ……………………………..…………………………………31
式2.9 ……………………………..…………………………………31
式2.10 ……………………………..…………………………………32
式2.11 ……………………………..…………………………………32
式2.12 ……………………………..…………………………………33
式2.13 ……………………………..…………………………………33
式2.14 ……………………………..…………………………………33
式2.15 ……………………………..…………………………………34
式2.16 ……………………………..…………………………………34
式2.17 ……………………………..…………………………………34
式2.18 ……………………………..…………………………………34
式2.19 ……………………………..…………………………………35 IX
式2.20 ……………………………..…………………………………36
式2.21 ……………………………..…………………………………36
式2.22 ……………………………..…………………………………37
式2.23 ……………………………..…………………………………37
式2.24 ……………………………..…………………………………38
式4.1 ……………………………..…………………………………40
式4.2 ……………………………..…………………………………40
式4.3 ……………………………..…………………………………40
式4.4 ……………………………..…………………………………41
式4.5 ……………………………..…………………………………41
式4.6 ……………………………..…………………………………42
式5.1 ……………………………..…………………………………43
式5.2 ……………………………..…………………………………43
式5.3 ……………………………..…………………………………44
式5.4 ……………………………..…………………………………44
式5.5 ……………………………..…………………………………44
式5.6 ……………………………..…………………………………44 X
附圖目錄
附圖1 化合物52之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……..87
附圖2 化合物52之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...88
附圖3 化合物57之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………89
附圖4 化合物57之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….90
附圖5 化合物62之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………91
附圖6 化合物62之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….92
附圖7 化合物58之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………..93
附圖8 化合物58之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...94
附圖9 化合物59之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………..95
附圖10 化合物59之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...96
附圖11 化合物60之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………97
附圖12 化合物60之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….98
附圖13 化合物61之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………99
附圖14 化合物61之13C NMR (75MHz CDCl3)………………100
附圖15 化合物75之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……101
附圖16 化合物75之13C NMR (75MHz CDCl3)………...………102
附圖17 化合物77之1H NMR (300MHz CDCl3)……..….……...103
附圖18 化合物79之1H NMR (300MHz CDCl3)……...……...…104
附圖19 化合物63之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………105
附圖20 化合物63之13C NMR (75MHz CDCl3)………..…….....106
附圖21 化合物64a之1H NMR (300MHz CDCl3)………………107
附圖22 化合物64a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….……108
附圖23 化合物64b之1H NMR (300MHz CDCl3)………………109
XI
附圖24 化合物64b之13C NMR (75MHz CDCl3)………….……110
附圖25 化合物66之1H NMR(300MHz CDCl3)………..……….111
附圖26 化合物66之13C NMR (75MHz CDCl3)………..……….112
附圖27 化合物82之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………113
附圖28 化合物82之1H NMR(75MHz CDCl3)………………….114
附圖29 化合物epi-82之1H NMR (300MHz CDCl3)……...…….115
附圖30 化合物epi-82之13C NMR (75MHz CDCl3)…………….116
附圖31 化合物84之1H NMR (500MHz CDCl3)………….…….117
附圖32 化合物84之13C NMR (125MHz CDCl3)…………..…...118
附圖33 化合物86之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……119
附圖34 化合物86之13C NMR (125MHz CDCl3)………….……120
附圖35 化合物100a之1H NMR (300MHz CDCl3)………..……121
附圖36 化合物100a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..122
附圖37 化合物103a之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….123
附圖38 化合物103a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...124
附圖39 化合物104a之1H NMR (300MHz CDCl3)…….……….125
附圖40 化合物104a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..126
附圖41 化合物105a之1H NMR (300MHz CDCl3)…….……….127
附圖42 化合物105a之13C NMR (75MHz CDCl3)…….………..128
附圖43 化合物106a之1H NMR (300MHz CDCl3)……………..129
附圖44 化合物106a之13C NMR (75MHz CDCl3)..…………….130
附圖45 化合物107a之1H NMR (300MHz CDCl3)…..…………131
附圖46 化合物107a之13C NMR (75MHz CDCl3)……..……….132
附圖47 化合物108a之1H NMR (300MHz CDCl3)………..……133
XII
附圖48 化合物108a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...134
附圖49 化合物109a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…135
附圖50 化合物109a之13C NMR (75MHz CDCl3)………..…….136
附圖51 化合物110a之1H NMR (300MHz CDCl3)……….…….137
附圖52 化合物110a之13C NMR (75MHz CDCl3)……….……..138
附圖53 化合物111a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…139
附圖54 化合物111a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...140
附圖55 化合物112a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…141
附圖56 化合物112a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...142
附圖57 化合物113a之1H NMR (300MHz CDCl3)……………..143
附圖58 化合物113a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..144
附圖59 化合物114a之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….145
附圖60 化合物114a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...146
附圖61 化合物100b之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….147
附圖62 化合物100b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...148
附圖63 化合物103b之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….149
附圖64 化合物103b之13C NMR (75MHz CDCl3)………….......150
附圖65 化合物104b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………......151
附圖66 化合物104b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...152
附圖67 化合物105b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…153
附圖68 化合物105b之13C NMR (75MHz CDCl3)..…………….154
附圖69 化合物109b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…155
附圖70 化合物109b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...156
附圖71 化合物110b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…157
XIII

參考文獻

第八章參考文獻
1. Pastuszak, I.; Molyneux, R. J.; James, L. F.; Elbein, A. D. Biochemistry. 1990, 29, 1886.
2. For recent reports on indolizidine alkaloid, see：(a) Michael, J. P. Nat.
Prod. Report. 1999, 16, 675. (b) Michael, J. P. Nat. Prod. Report. 2000, 17, 579. (c) Michael, J. P. Nat. Prod. Report. 2001, 18, 520.
3. Gurjar, M. K.; Ghosh, L.; Syamala, M.; Jayasree, V. Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 8871.
4. Brandi, A.; Cicchi, S.; Cordero, F. M.; Frignoli, R.; Goti, A.; Picasso, S.; Vogel, P. J. Org. Chem. 1995, 60, 6806.
5. (a) Fellows, L. E.; Fleet, G. W. J. Natural Products Isolation; Wafman, G. H., Cooper, R., Eds.; Elsevie: Amsterdam, 1989, 539-559. (b) Elbein, A. D.; Molyneux, R. J. In Alkaloids: Chemical and Biological Perspective; Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, 1987, 5, 1-54.
6. (a) Walker, B. D.; Kowalski, M.; Goh, W. C.; Kozarsky, R; Krieger, M.; Rosen, C.; Rohrschneider, L.; Haseltine, W. A.; Sodroski, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1987, 84, 8120. (b) Gruters, R. A.; Neefjes, J . J.; Tersmette, M.; De Goede, R. E. Y.; Tulip, A.; Huisman, H. G.; Miedema, F.; Ploegh, H. L. Nature. 1987, 330, 74. (c) Fleet, G. W. J.; Karpas, A.; Dwek, R. A, Fellows, L. E.; Tyms, A. S.; Petursson, S.; Namgoong, S. R; Ramsden, N. G.; Smith, P. W.; Son, J. C.; Wilson, F.; Witty, D. R.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. FEBS Lett. 1988, 237, 128. (d) Karpas, A.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Petursson, S.; Namgoong, S. K.; Ramsden, N. G.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229. (e) Sunkara, P. S.; Taylor, D. L.; Kang, M. S.; Bowlin, T. L.; Liu, P. S.; Tyms, A. S.; Sjoerdsma, A. Lancet. 1989, 1206. (f) Montefiori, D. C.; Robinson, W. E.; Mitchell, W. M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9248. (g) Tyms, A. S.; Berrie, E. M.; Ryder, T. A.; Nash, R. J.; Hegarty, M. P.; Taylor, D. L.; Mobberley, M. A.; Davis, J. M.; Bell, E. A.; Jeffries, D. J.; Taylor-Robinson, D.; Fellows, L. E. Lancet. 1987, 1025.
7. Broquist, H. P. Annu. Rev. Nutr. 1986, 5, 391.
8. (a) Daly, J. W.; Myers, C. W. Science (Wash. D. C.) 1967, 156, 970. (b) Albuquerque, E. X.; Warnick, J. E.; Maleque, M. A.; Kauf?man, F. C.; Tamburini, R.; Nimit, Y.; Daly, J. W. Mol. Pharmacol. 1981, 19, 411.
9. Angle, S. R.; Bensa, D.; Belanger, D. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 5592-5597.
10. Kim, I. S.; Zee, O. P.; Jung, Y. H. Org. Lett., 2006, 8, 4101-4104.
11. Azzouz, R.; Fruit, C.; Bischoff, L.; Marsais, F J. Org. Chem. 2008, 73, 1154-1157.
12. Hermet, J.-R. R.; McGrath, M. J.; O’Brien, P.; Portera, D. W.; Gilday, J. Chem. Commun. 2004, 1830-1831.
13. Bunce, R. A.; Peeples, C. J.; Jones, P. B. J. Org. Chem. 1992 ,57, 1727-1733.
14. Rosiak, A.; Hoenke, C.; Christoffers, J. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4376–4382.
15. Krishna, P. R.; Sreeshailam, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6924–6927.
16. (a) Rouhi, A. M. CE&E, 2002, 80, 34-38. (b) Yates, P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5376-5381. (c) Calderon, N.; Chen, H. Y.; Scott, K. W. Tetrahedron Lett. 1967, 8, 3327-3329. (d) Calderon, N. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 127-132. (e) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29. (f) Herisson, J.-L.; Chaurin, Y. Makromol. Chem. 1971, 161-167. (g) Grubbs, R. H.; Carr, D. D.; Hoppin, C.; Burk. P. L. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3478-3483. (h) Grubbs, R. H.; Burk. P. L.; Carr, D. D. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3265-3267.
17. Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
2036-2056
18. (a) Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2039-2041. (b) Scholl, M.; Ding, S.;
Lee, C. W. and Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953-956. (c) Kingsbury, J. S.; Harrity, J. P. A.; Bonitatebus, P. J.; Hoveyda, A. H.
J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799. (d) Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168-8179.
19. (a) Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
2036-2056. (b) Schmalz, H.-G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1833-1836. (c) Armatrong, S. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 371-388. (d) Grubbs, R. H.; Chang, S. Tetrahedron. 1998, 54, 4413-4450.
20. (a) Brummer, O.; Ruckert, A; Blechert, S. Chem-Eur. J. 1997, 3, 441-444. (b) Crowe, W. E.; Zhang, Z. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10998-10999.
21. Burke, S. D; Sametz, G. M. Org. Lett. 1999, 1, 71-74.
22. Quinn, K. J.; Isaacs, A. K.；DeChristopher, B. A.; Szklarz, S. C.; Arvary, R. A. Org. Lett. 2005, 7, 1243-1245.
23. Posner, G. H.; Haces, A.; Harrison, W.; Kinter, C. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 4836-4841.
24. Chou, C-Y.; Hou, D-R. J. Org. Chem. 2006, 71, 9887-9890.
25. Martín, R.; Romea, P.; Tey, C.; Urpí, F.; Vilarrasa, J. Synlett. 1997,
1414-1416.
26. Bouzbouz, S.; Lemos, D. E.; Cossy, J.; Saez, J.; Franckc. X. Org. Lett., 2001, 3, 1451-1454.
27. Belardi, J. K.; Curtis, L. A.; Clareen, S. S.; Shimp, H. L.; Leimkuhler, C. E.; Simonowicz, N. L.; Casillas. E. Synth. Commun, 2005, 35, 1633–1640.
28. (a) Herczegh, P.; Kovács, I.; Sztaricskai, F.; Tetrahedron Lett. 1995, 51, 2969–2978.
29. Hattori, K.; Yamamoto, H. Tetrahedron. 1993, 49, 1749-1760.
30. Terada, Y.; Arisawa, M.; Nishida. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1269-1272.
31. Overhand, M.; Hecht, S. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 4721-4722.
32. Chandra, K. L.; Chandrasekhar, M.; Singh. V. K. J. Org. Chem. 2002, 67, 4630-4633.
33. Yudina, L. N.; Bergman, J. Tetrahedron, 2003, 59, 1265–1275.
34. Ncube, A.; Park, S. B.; Chong, J. M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3625-3636.
35. Varala, R.; Nuvula, S.; Adapa, S. R. J. Org. Chem. 2006, 71, 8283-8286.
36. Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry. 2000, 409.

指導教授

侯敦仁(Duen-ren Hou)

審核日期

2009-8-28

推文