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姓名	蔡宗衛(Chung-Wel Tsai)  查詢紙本館藏	畢業系所	化學學系
論文名稱	合成新穎非可逆擬胜肽小分子蛋 白質酪胺酸磷酸酶 1B 抑制劑 (Synthesis of a novel Small Molecular Weight Peptidomimetic non-competitive Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase 1B )
相關論文	★ 固相組合式合成Dioxopiperazine與Carbolinone衍生物 ★ 一、開發組合式藥物合成所需具安全閥(Safety Catch)之鍵鏈劑 二、開發新型紫外光吸收劑 ★ 1. 固相組合式合成benzoimidazolone 衍生物 2. 研發新型有機盤狀液晶 ★ 一、液相合成carbolinone衍生物 二、有機雜環液晶之合成與探討 ★ 1. 具安全閥(safety-catch)之新型鍵鏈劑應用於組合式化學之合成 2. 合成含羧酸基短鏈式之有機污染衍生物 ★ 固相組合式合成Isoquinolinone及Carbolinone 衍生物 ★ 利用固相合成方法開發新型紫外線吸收劑 (UV-absorbers) ★ 研發及製備銥(Ir)金屬環狀錯合物之 新型Ligand ★ 合成銥金屬錯合物發光材料 ★ 開發固相合成法製備銥(Ir)錯合物之發光體 ★ 1.合成環境荷爾蒙烷基酚聚乙氧基酸衍生物 2.固相組合式合成蛋白質酪胺酸磷酸 ★ 設計與合成銥金屬錯合物藍光材料 ★ 開發可應用於組合式合成烯類化合物之新型具安全閥鍵鏈劑 ★ 利用有機金屬組合式合成加速紅色磷光材料的篩選與開發 ★ 固相組合式合成新穎蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑 ★ 合成具有紅色磷光性質的銥金屬錯合物
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摘要(中)	摘要 許多疾病被研究證時與 PTP 在人體的作用機制失衡有關，例如第二型糖尿病便是與 PTP-1B 有關的典型例子。 因而，我们利用固相組合式化學成功設計出一套可快速合成具四種不同變化取代的 5,6-Dihydro-pyran-2-one 及其衍生物，以期能找到成功模擬 PTP-1B 在生物體中所扮演的角色，並在我们設計的分子中加入不同的 Binding site，希望能提高其對 PTP-1B 的專一性，並對藥物發展作出貢獻。
摘要(英)	ABSTRACT There is evidence that type II diabetes has a connection with insulin resistance. Protein tyrosine phosphatase 1B(PTP 1B) attenuates insulin signal transduction by catalyzing the dephosphorylation of the insulin receptors(IR) and is thus a vital target of potenyial drugs for treatment of type II diabetes. A peptidomimetic sequence targeting at the binding site on PTP1B combined with a suicide inhibition function is the central concept of our design of potential PTP1B inhibitors. A mini library of 5,6-Dihydro-pyran-2-ones was synthesized by a highly efficient scheme which is applicable both in solution-phase synthesis and solid-phase combinatorial synthesis. C-C single bond formation by a stereoselective carbonyl addition gives well-defined stereochemistry in our skeleton and ring closing metathasis(RCM) was applied to afford the dihydropyranone lactone.
關鍵字(中)	★ 組合式化學 ★ 蛋白質酪胺酸磷酸酶	關鍵字(英)	★ PTP ★ solid phase ★ chemistry
論文目次	目錄 摘要……………………………………………………………i ABSTRACT……………………………………………………ii 謝誌……………………………………………………………iii 目錄……………………………………………………………iv 圖目錄 ……………………………………………………… vii 合成新穎非可逆擬胜肽小分子蛋白質酪胺酸磷酸酶 1B 抑制劑………………………………………………………...1 壹: 導論………………………………………………2 1-1 簡介藥物設計…………………………………………2 1-2 信號傳遞與蛋白酪胺酸磷酸酶………………………………4 1-2-1 信號傳遞 ……………………………………………………4 1-2-2 蛋白質酪胺酸磷酸酶………………………………6 1-3 固相組合式化學……………………………………8 1-3-1 藥物發展與組合式化學……………………………8 1-3-2 固相合成……………………………………………9 1-3-3 固相載體……………………………………………9 1-3- 4 鍵鏈劑的使用………………………………………………11 1-3-5 平行式合成…………………………………………11 1-3-6 混合、分離合成法…………………………………11 1-3-7 固相合成與傳統液相合成的比較…………………14 貳 ： 設計模擬蛋白酪胺酸磷酸抑制劑的合成……………16 2-1 酵素與受質間的作用 …………………………………………16 2-2 以文獻參考設計結構與活性間的關係…………………………18 2-2-1 Binding site………………………………………………….19 2-2-2 Active site……………………………………………………20 2-3 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one 的逆合成 ………………… 21 叁 : 結果與討論 ……………………………………………25 3-1 液相合成 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one…………………...25 3-2 固相合成 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one…………………...28 3-3 實驗流程及光譜數據 ………………………………………… 30 3-3-1 實驗儀器 …………………………………………………… 30 3-3-2 實驗藥品 …………………………………………………… 31 3-3-3 一般的實驗方法 …………………………………………… 32 3-3-4 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one 衍生物之合成步驟 ……33 3-3-4-1 液相的合成步驟 …………………………………………33 3-3-4-2 2-Amino-3-{4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- ethoxy] -phenyl}-propionic acid ethyl ester 的合成步驟…………38 3-3-4-2 固相的合成步驟 …………………………………………41 3-3-5 光譜數據 …………………………………………………… 46 參考資料……………………………………………………………50附圖…………………………………………………………………51 圖目錄 圖 1-1 細胞膜的分子訊號圖………………………………5 圖 1-2 細胞膜的分子訊號圖………………………………5 圖 1-3 細胞膜的分子訊號圖………………………………5 圖 1-4 PTP,PTK 訊號傳遞示意圖…………………………7 圖 1-5 組合式合成示意圖…………………………………8 圖 1-6 固相合成方法示圖 ……………………………… 10 圖 1-7 圖示鍵鏈劑在固相合成上所扮演的角色…………………10 圖 1-8 平行式合成 ……………………………………… 12 圖 1-9 混合、分離合成法…………………………………13 圖 1-10 比較混合、分離合成與平行合成兩種方法………14 圖 1-11 固相合成與液相合成的比較………………………15 圖 2-1 簡示酵素與受質間的作用…………………………………16 圖 2-2 酵素、受質與抑制劑間的作用……………………………17 圖 2-3 蛋白質酪胺酸磷酸去磷酸化的作用機制圖………………18 圖 2-4 文獻上活性不錯的結構……………………………………19 圖 2-5 petidomimetic 示意圖…………………………………… 20 圖 2-6 Fostriecin CI-920 ………………………………………… 21 圖 2-7 圖示我们設計的結構………………………………………21 圖 2-8 接上不同的胺基酸作取代的流程圖………………………22 圖 2-9 合環流程示意圖……………………………………………22 圖 2-10 逆合成歸納圖………………………………………………23 圖 3-1 液相合成 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one………………26 圖 3-2 tyrosine 衍生物的製程流程圖……………………………27 圖 3-3 Swern oxidation 試過的條件 ……………………………27 圖 3-4 固相合成 Peptido 5,6-Dihydro-pyran-2-one………………29 圖 3-5 general product 示意圖……………………………………28 圖 3-6 用固相合成的例子 ……………………………… 45
參考文獻	參考資料 1. Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149. 2. Wen-Ren Li and Jian Hsiu Yang, J. Comb. Chem. 2002, 4, 106-108 3. John E. Bleasdale, Derek Ogg, Biochemistry 2001, 40, 5642-5654 4. Scott D. Larsen, Tjeerd Barf, J. Med. Chem. 2002, 45, 598-622 5. Dale L. Boger, Satoshi Ichikawa, and Wenge Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4161-4167 6. Christine Bailey, Emma Baker, Tetrahedron Letters 1999, 40, 4847-4850 7. Anthony J. Mancuso, Shui-Lung Huang, and Daniel Swern, J . Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482 8. Juan Murga,a Jorge Garcý´a-Fortanet, Tetrahedron Letters 2003, 44, 1737–1739 9. P. Veeraraghavan Ramachandran,_ M. Venkat Ram Reddy and Herbert C. Brown, Tetrahedron Letters 2000, 41, 583–586 10. 國立中央大學 86 學年度 碩士論文，彭劭政 11. 國立中央大學 89 學年度 碩士論文，林育聖 12. 國立中央大學 91 學年度 碩士論文，吳曉青 13. 國立中央大學 88 學年度 碩士論文，許楊鑑 14. 國立中央大學 90 學年度 碩士論文，王治中
指導教授	李文仁(Wen-Ren Li)	審核日期	2004-1-27
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